Железо

Железо в организме находится в составе:

• примерно 25 % всего железа в запасной форме (в комплексе с белком ферритином) в селезенке, костном мозге, печени;
• в составе гемоглобина — около 2/3 всего количества;
• в миоглобине и других внутриклеточных гемопротеинах (каталаза, цитохромы и др.);
• только 0,1 % железа находится в плазме крови.

Железо в организме входит в состав порфириновых соединений, главным образом гемоглобина, миоглобина и порфирина, в небольших количествах оно включается в состав цитохромов и некоторых ферментов. В плазме крови большая часть железа находится в окисленном трехвалентном состоянии и связывается с белком трансферрином (сидерофилином), обнаруживается в составе геминового железа, ферритина и внутрисосудистого гемоглобина. Так называемое геминовое железо является компонентом продуктов неполного синтеза или распада гемоглобина и дыхательных ферментов, которые содержат по одной порфириновой группе и связаны с транспортным сывороточным белком гемопексином.

Железосодержащие белки

К железосодержащим белкам относятся:

• Гемопротеины — гемоглобин, миоглобин, цитохромы, цитохромоксидаза, гомогентизатоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза, тиреопероксидаза;
• Железофлавопротеины — цитохром-с-редуктаза, сукцинатдегидрогеназа, НАДФ-оксидаза (в гранулоцитах), ацил-S-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза, пролил-гидроксилаза и др;
• Железосвязывающие белки — трансферрин, ферритин, гемосидерин, мобилферрин, лактоферрин и др.

Трансферрин

Трансферрин — гликопротеин плазмы, имеет два центра связывания железа, присоединяет только трехвалентное железо вместе с анионом гидрокарбоната, синтезируется в печени и РЭС. Функции белка заключаются в связывании железа, превращении его в деионизированную форму и транспорте между тканями, в основном, между печенью и костным мозгом. В отсутствие железа белок может связывать также Cr²⁺, Mn³⁺, Co³⁺, Cu²⁺. Прочность связывания железа с трансферрином снижается при закислении среды, а также при восстановлении железа. В норме насыщено 1/3 общего количества трансферрина, при более чем половинном насыщении железо связывается с другими белками плазмы крови, и поэтому при определении общей железосвязывающей способности сыворотки содержание железа завышается на 15-20 %. При радиальной иммунодиффузии, электрофорезе выявляется полиморфизм трансферрина: у европейцев выявляется тип С, у африканцев и австралийцев — тип D, у канадцев — тип B.

Ферритин

Ферритин — самый богатый железом сывороточный белок (ММ=445 тыс Д), он образуется в клетках РЭС и содержит 24 протомера, образующих полую сферу с диаметром полости около 7,5 нм и содержащей до 4300 атомов окисленного железа (в виде окиси и фосфатов), в белковой оболочке имеется 6 каналов, ведущих в полость. Функция ферритина — депонирование железа, в наибольших количествах он содержится в печени, селезенке и костном мозге. Ферритин сыворотки, несмотря на малое его содержание, содержит 20-25% железа (концентрация ферритина 1 мкг/л сыворотки эквивалентна 8 мг железа в организме).

Суточная потребность в железе

С пищей в сутки должно поступать для мужчин 10 мг, для женщин детородного возраста в связи с регулярной кровопотерей — 20 мг, у женщин при беременности — 40-50 мг и при лактации — 30-40 мг.

Пищевые источники

Растительная пища (в 100 г)	Морская капуста	16 мг
	Какао	12,5 мг
	Шиповник	12 мг
	Отрубной хлеб	11 мг
	Гречка	8 мг
	Свежие белые грибы	5 мг
Животная пища (в 100 г)	Печень	11-15 мг
	Мясо	2-4 мг

Всасывание

При попадании в желудок под действием HCl желудочного сока железо высвобождается из элементов пищи.

Всасывание происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника в количестве около 1,0-2,0 мг/день (10-15 % пищевого железа). При этом железо должно быть в виде двухвалентного иона, в то же время с пищей поступает преимущественно трехвалентное железо. Для восстановления Fe³⁺ в Fe²⁺ используется аскорбиновая кислота и соляная кислота. Только железо мясных продуктов находится в двухвалентной гемовой форме, и поэтому хорошо всасывается.

Обнаружены три способа перемещения железа из просвета кишечника в энтероциты:

• Негемовое железо (III) захватывается интегрином и при помощи мобилферрина перемещается в цитозоль;
• Негемовое железо (III) восстанавливается до Fe (II) при помощи аскорбиновой кислоты, соляной кислоты или при участии ферроредуктазы (DcytB, дуоденального цитохрома B) и далее переносится внутрь белком DMT-1 (divalent metal ion transporter-1);
• Гемовое железо связывается с белком НСР1 (heme carrier protein 1), и в цитозоле высвобождается из гема при действии гемоксигеназы.

После всасывания формируется пул внутриклеточного железа. В зависимости от насыщенности железом трансферрина оно может

• остаться в клетке в составе ферритина (Fe³⁺);
• выходить из клетки при помощи ферропортина, окисляться феррооксидазой (гефестином) и связываться с трансферрином (Fe³⁺).

Железо мясных продуктов усваивается на 20-30 %, из яиц и рыбы — на 10-15 %, из растительных продуктов — на 1-5 %.

Наличие в пище фитиновой кислоты (сухие завтраки, растительные продукты), кофеина и танина (чай, кофе, напитки), фосфатов, оксалатов (растительные продукты) ухудшает всасывание железа, так как образуются нерастворимые комплексы.

Метаболизм железа

После всасывания железо либо откладывается в клетках кишечника в составе ферритина, либо сразу попадает в кровоток и в комплексе с трансферрином переносится в клетки печени, костного мозга или других тканей. Нагруженный железом трансферрин взаимодействует со своим специфическим мембранным рецептором. После образования тройного комплекса (железо, трансферрин, рецептор) он перемещается в цитоплазму через инвагинацию мембраны и образование эндосом. На мембране эндосомы присутствует H⁺-АТФаза, создающая кислый рН внутри эндосом. В результате железо диссоциирует из комплекса и составляет свободный пул. Далее оно может доставляться мобилферрином в митохондрии и встраиваться в порфириновое кольцо гема, включаться в железопротеины или депонироваться с ферритином. Запасы железа в организме находятся в основном в гепатоцитах и макрофагах. Большая часть железа, необходимого организму, непрерывно поступает из макрофагов при его рециркуляции после утилизации стареющих эритроцитов или других клеток.

Вне связи с белками железо очень токсично, так как запускает свободно-радикальные реакции с образованием активных форм кислорода.

Выведение

В сутки обычные потери железа составляют 1-2 мг и происходят несколькими путями:

• с желчью;
• вместе со слущивающимся эпителием ЖКТ;
• десквамация кожи;
• у женщин детородного возраста — с месячными кровотечениями от 14 до 140 мг/месяц;
• выпадение волос, срезание ногтей.

Регуляция обмена железа

Основными факторами, влияющими на обмен железа, являются потребности гемопоэза, пищевой фактор и уровень запаса металла в тканях. Количество железа в организме поддерживается тремя основными путями:

• Регуляция всасывания в кишечнике;
• Поддержание рециркуляции железа эритроцитов;
• Регуляция количества поступающего в клетку железа.

Функции гепсидина

Среди белков-регуляторов обмена железа к настоящему времени наиболее хорошо изучен гепсидин, олигопептид из 25 аминокислот. Гепсидин синтезируется в печени при достаточном количестве железа в гепатоците или под действием цитокинов. Действие гепсидина заключается в снижении активности белка ферропортина, отвечающего за выход ионов железа из клетки в кровь:

1. В энтероците действие гепсидина приводит к тому, что большая часть железа остается в клетке, запасается в ферритине и теряется при слущивании кишечного эпителия.
2. При действии гепсидина на макрофаг происходит задержка железа внутри макрофага.

Являясь белком острой фазы, гепсидин повышается при любых воспалительных процессах, протекающих в организме, и при бактериальных инфекциях. Повышение продукции происходит посредством провоспалительных цитокинов, наиболее эффективным из которых является интерлейкин-6. Образующийся избыточный гепсидин, уровень которого может повышаться в сотни раз, блокирует выход железа из макрофагов, вызывая тем самым гипоферремию. Недостаток железа в крови приводит к снижению эритропоэза — развивается «анемия воспаления» («анемия хронических заболеваний»).

Система IRE/IRP

Система IRE/IRP (англ. iron-responsive element / iron-responsive element-binding proteins, железочувствительный элемент / белок, связывающий железочувствительный элемент) обеспечивает регуляцию поступления железа в клетку

• синтеза рецепторов к трансферрину;
• синтеза ферритина.

Молекулы IRP способны связываться с участком IRE матричной РНК двух белков — рецептора трансферрина (TfR) и ферритина. При этом присоединение IRP к мРНК рецептора трансферрина защищает ее от разрушения РНКазами, а присоединение его к мРНК ферритина не позволяет ей участвовать в процессе трансляции и синтезе новых молекул ферритина.

При снижении концентрации железа в клетке белок IRP активируется и, как следствие, мРНК рецепторов трансферрина существует дольше, образуется больше рецепторов и повышается поток железа в клетки. Одновременно снижается синтез ферритина.

Когда концентрация железа в клетке возрастает, оно присоединяется к IRP и снижает его сродство к матричным РНК. Конечным результатом является исчезновение рецепторов к трансферрину с мембраны и увеличение синтеза молекул ферритина, депонирующего железо.

Методы определения

Определение содержания железа в цельной крови не имеет практического значения, так как определять гемоглобин значительно проще. Состояние обмена железа лучше всего характеризует количество негеминового сывороточного железа, то есть железо трансферрина и ферритина, являющееся основным резервом организма.

Общее количество трансферрина, связанного с железом и свободного, может быть определено иммунологическими методами, свободный трансферрин можно определить по его способности связывать радиоактивное железо. Содержание ферритина определяется с помощью радиоиммунного анализа. Эти методы весьма чувствительны, специфичны, но требуют специальной аппаратуры и реактивов, а также длительного времени выполнения исследований.

Для определения обеспеченности организма железом можно использовать десфераловую пробу: больному внутримышечно вводится 500 мг десферала (комплексон, избирательно выводящий железо), после чего собирается суточная моча, в которой определяется содержание железа. Снижение концентрации железа в моче свидетельствует о дефиците металла в организме.

Для практических лабораторий наибольшее значение имеет определение негеминового железа сыворотки, а также ее железосвязывающей способности, то есть того максимального количества трехвалентного железа, которое может связаться с белками сыворотки. Наиболее часто употребимыми методами определения железа сыворотки крови являются:

1. Абсорбционная спектроскопия, при применении этого метода возникают такие трудности, как отсутствие катодной лампы, соответствующей длине волны поглощения атомов железа и наличие интерференции с другими веществами.
2. Колориметрический анализ предполагает проведение нескольких этапов:
   • диссоциация железа из комплекса с трансферрином, что достигается снижением pH (оптимальное значение 4,8‑5,0) с помощью органических (обычно уксусной) или неорганических кислот,
   • восстановление иона железа (с помощью гидразина, меркаптоацетата, сульфита, гидроксиламина, тиогликолевой и аскорбиновой кислот),
   • взаимодействие с комплексоном и формирование железо‑хелатированного хромогенного комплекса.

Комплексон должен удовлетворять следующим требованиям: достаточная специфичность к двухвалентным ионам железа, высокий коэффициент молярного поглощения, максимум поглощения должен находиться в удобном для фотометрии диапазоне волн, хорошая растворимость и устойчивость в водной среде.

В качестве комплексонов предложены ферен‑В, феррозин, батофенантролин. Из множества реакций как на восстановленное, так и на окисленное железо лучшие результаты получаются с бато­фенан­тролином, который образует наиболее прочный и яркоокрашенный комплекс. Поскольку батофенантролин нерастворим в воде, то используют его спиртовый раствор, также получают водорастворимое сульфонированное производное батофенантролина путем обработки последнего хлорсульфоновой кислотой. Методы с использованием ферена‑B и феррозина не обладают достаточной специфичностью, так как способны образовывать комплексы с медью (для исключения ее влияния используется тиомочевина).

В качестве унифицированного предложен батофенантролиновый метод.

Определение концентрации железа в сыворотке крови батофенантролиновым методом

Принцип

Сывороточное железо восстанавливают тиогликолевой кислотой, белки осаждают трихлоруксусной кислотой, в надосадочной жидкости устанавливают нужную величину pH ацетатом натрия и проводят цветную реакцию с батофенантролином.

Нормальные величины

Сыворотка (с батофенантролином)	мужчины	14,3‑26,0 мкмоль/л
	женщины	10,7‑21,5 мкмоль/л
Сыворотка (атомно-абсобционная спектрофотометрия)	Дети: новорожденные	17,9‑44,8 мкмоль/л
	до 2 лет	7,1‑17,9 мкмоль/л
	старше 2 лет	8,9‑21,4 мкмоль/л
	Взрослые: мужчины	8,9‑28,6 мкмоль/л
	женщины	7,1‑26,8 мкмоль/л
Спинномозговая жидкость (тот же)		4,1‑9,3 мкмоль/л

Одновременно определяют общую железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС) — максимальное количество Fe³⁺, которое может связаться с белками сыворотки.

Определение железосвязывающей способности сыворотки крови батофенантролиновым методом

Принцип

Исследуемую сыворотку выдерживают с раствором трехвалентного железа, при этом весь трансферрин насыщается. Избыток солей железа удаляют адсорбцией на карбонате магния, определяют содержание железа в надосадочной жидкости любым методом.

Нормальные величины

Общая железосвязывающая способность
Сыворотка крови (указанный метод)	дети до 2 лет	17,9‑75,6 мкмоль/л
	впоследствии	44,7‑71,6 мкмоль/л
Насыщение железом трансферрина
Сыворотка		20‑55 %
Латентная железосвязывающая способность
Сыворотка		18‑54 мкмоль/л
Ферритин
Сыворотка крови (радиоиммунный анализ)	Дети:новорожденные	25‑200 мкг/л
	1 мес	200‑600 мкг/л
	2‑5 мес	50‑200 мкг/л
	6 мес‑15 лет	7‑140 мкг/л
	Взрослые:мужчины	15‑200 мкг/л
	женщины	12‑150 мкг/л
Трансферрин
Сыворотка крови (радиальная иммунодиффузия, нефелометрия)	новорожденные	1,30‑2,75 г/л
	взрослые	2,20‑4,0 г/л
Десфераловая проба
Моча		0,6‑1,6 мг/сут

Влияющие факторы

Физиологическое повышение уровня железа отмечается при употреблении пероральных контрацептивов, этанола, аскорбиновой кислоты. Снижение — при приеме больших количеств ацетилсалициловой кислоты, потреблении крепкого чая, кофе, повышенном содержании кортизона, кортикотропина, адреналина при усиленной выработке или приеме соответствующих препаратов. Обследуемый не должен принимать препаратов железа по крайней мере 5 дней.

Снижение in vitro наблюдается при использовании цитрата натрия, фторид‑оксалата, ЭДТА. Сыворотка или ликвор должны быть свободны от гемолиза и примесей крови. Необходимо использовать тщательно промытую, обработанную бихроматом калия и бидистиллированной водой, посуду.

Клинико‑диагностическое значение

Сыворотка

Увеличение имеет место:

• При недостаточном использовании железа — гемолитических, гипопластических и апластических анемиях, хронических гепатитах и циррозах печени, ферментативных нарушениях синтеза гема при свинцовых интоксикациях;
• При повышенном поступлении железа в организм — наблюдается при первичном и вторичном гемохроматозе, когда из‑за наследственного нарушения механизмов регуляции всасывания в желудочно‑кишечном тракте в организм поступает огромное количество железа; также накопление железа может быть при частом переливании крови, избыточном внутривенном и внутримышечном введении препаратов железа. Высокий уровень бывает при талассемиях, при всех формах желтух.

Снижение наблюдается при железодефицитных анемиях, при активном эритропоэзе (начальная форма злокачественной анемии), обтурационной желтухе, острых и хронических инфекциях, дефиците в пище янтарной и пировиноградной кислот, фруктозы, витамина С (переводит трехвалентное железо в кишечнике в усвояемую двухвалентную форму), избытке оксалатов, фитатов, гемосидерозе внутреннних органов, нефрозе, квашиоркоре, при всех воспалительных процессах.

Общая железосвязывающая способность

Возрастание ОЖСС выявляется при гипохромных анемиях, остром гепатите, поздних сроках беременности.

Снижение — при анемиях, хронических инфекциях, гемохроматозе, циррозе, опухолях и заболеваниях почек.

Трансферрин

Увеличение содержания трансферрина отмечается при хронических железодефицитных анемиях различной этиологии.

Снижение — при потерях белка: нефротический синдром и хроническая почечная недостаточность, гастроэнтеропатии, ожоги; злокачественные опухоли, анемии при хронических инфекциях, белководефицитные состояния, тяжелые заболевания печени, наследственные состояния.

Ферритин

Увеличение содержания ферритина в сыворотке отмечается при остром миелобластном и лимфобластном лейкозе, лимфогрануломатозе, воспалительных процессах, поражении печеночных клеток.

Снижение концентрации сопровождает уменьшение уровня железа, при эпидемическом гепатите в зависимости от тяжести может выявляться 2‑3‑кратное снижение уровня белка.

Нарушение обмена железа

Избыток

Существует аутосомно-рецессивное заболевание гемохроматоз, связанное с нарушением гепсидиновой регуляции и избыточностью всасывания железа в кишечнике. Для него характерны цирроз печени, поражение сердца и поджелудочной железы, паращитовидных желез.

Приобретенный избыток железа возникает при гемолитических анемиях, нарушении использования железа в метаболизме, при избыточной парентеральной терапии железодефицитных состояний. Накапливающийся ферритин преобразуется в гемосидерин, в результате резко снижается использование железа. Такое состояние называется гемосидероз.

Потребление препаратов железа per os не приводит к интоксикации, так как возможности транспорта металла из кишечника ограничены саморегуляцией энтероцитов и свойствами транспортных систем. Избыток железа задерживается в эпителии кишечника и выводится со слущивающимися клетками.

Дефицит железа есть у трети населения

При недостаточности железа в организме (железодефицит) мобилизация резервов происходит в следующем порядке:

• сначала используется железо из депо (ферритин);
• затем в клетках (кроме эритроидных) снижается количество гемопротеинов до жизнеспособного минимума;
• далее истощаются запасы сывороточного железа (трансферрин);
• в последнюю очередь страдает синтез гемоглобина.

Таким образом, железодефицитная анемия является проявлением крайнего дефицита железа и нормальная концентрация гемоглобина крови не должна быть критерием обеспеченности организма железом.

По данным ВОЗ железодефицитное состояние имеется у трети населения планеты. В России это значение достигает 20 %.

Причины дефицита железа

Причинами нехватки железа являются

• недостаток его в пище (несбалансированное вегетарианство);
• заболевания ЖКТ со снижением всасывания (гипоацидные гастриты и энтериты);
• потери железа с кровью при менструальных, кишечных или иных кровотечениях;
• у новорожденных и грудных детей недостаток железа связан в первую очередь с недополучением его при внутриутробном развитии, и также в связи с ускоренным ростом в первый год жизни (физиологическая анемия).

У женщин детородного возраста основные потери железа вызывают менструальные кровотечения. Известно, что около 20 % женщин теряет 20 мл крови, 70 % — 40-60 мл крови, 5 % — 100 мл, 5 % — 200 мл крови за цикл. Учитывая, что в 1 мл крови находится около 0,7 мг железа, потери железа составляют от 14 мг до 140 мг.

Во время беременности мать отдает ребенку 300—500 мг железа, особенно активно это происходит на 28-32 неделях, когда ребенку требуется по 22 мг в неделю. При лактации потери железа у матери составляют 11-12 мг/сут.

У мужчин и пожилых женщин основной причиной железодефицитных состояний являются кровопотери через ЖКТ. К сожалению, методы определения скрытой крови в кале низкочувствительны и позволяют обнаружить крови только при ее количестве свыше 15 мл (10,5 мг железа) в суточной порции кала.

Симптомы

Недостаточный синтез цитохромов, железосодержащих белков и нарушение доставки кислорода к тканям (при снижении содержания гемоглобина) вызывает ряд специфических и неспецифических симптомов:

• ухудшение внимания и памяти у детей и взрослых;
• иногда детская гиперактивность;
• уплощение, волнистость и ломкость ногтей, появление исчерченности, белых пятен и полосок на ногтях;
• выпадающий и секущийся волос;
• поражение эпителия, проявляющееся в сухости и трещинах кожи рук и ног;
• неинфекционный ларингофаринготрахеит (гиперемия, покраснение и охриплость), что дезориентирует врача;
• мышечная слабость:
  • общая утомляемость;
  • недостаточное сокращение сфинктеров мочевого пузыря, при этом характерным признаком является выделение нескольких капель мочи при резком кашле, смехе, чихании;
  • недостаточное сокращение сфинктеров пищевода, что позволяет забрасываться соляной кислоте в пищевод и вызывать изжогу;
• атрофический гастрит — может быть как причиной, так и следствием железодефицита, половина больных гастритом имеет недостаток железа;
• обострение ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний, так как усиливает гипоэнергетическое состояние клеток (снижение содержания цитохромов в миокардиоцитах);
• извращение обонятельных предпочтений — нравится запах краски, бензина, выхлопных газов, резины, мочи;
• извращение вкусовых предпочтений — больные едят мел, штукатурку, уголь, песок, мясной фарш, лед.

См. также

В категории «Обмен железа, гема, гемоглобина»

• Строение и формы гемоглобина
• Наследственные желтухи

В категории «Клиническая биохимия»

• Фосфор
• Кальций