Регуляция транскрипции РНК

Материал из Новая медицинская энциклопедии

Так как транскрипция связывает ядро — «мозг» клетки, ее «банк знаний» и белки, «рабочие лошадки» клетки, то от качества и активности транскрипции зависит объем синтеза тех или иных белков, жизнедеятельность клетки, ее способность адаптироваться к окружающей обстановке.

У прокариот и эукариот регуляция транскрипции происходит, естественно, по-разному, хотя некоторые моменты похожи.

Регуляция у прокариот


Регуляция биосинтеза белка у прокариот осуществляется на уровне изменения скорости синтеза мРНК. В настоящее время принята теория оперона, сформулированная Франсуа Жакобом, Жаком Моно и соавторами.[1] В основе теории лежат следующие понятия:

  • оперон — группа тесно связанных между собой генов, которые программируют образование структурных белков и ферментов в клетке;
  • конституитивные ферменты — те, которые присутствуют в клетках всегда, независимо от ее активности и условий;
  • индуцибельные ферменты — те, которые программируются опероном и синтезируются при необходимости;
  • ген-регулятор — ген, регулирующий работу оперона, но не входящий в его состав. Он синтезирует белок-регулятор (чаще называемый белок-репрессор), который может быть в активной или неактивной форме;
  • ген-оператор — участок ДНК, способный связываться с белком-регулятором, и «решающий» нужно работать РНК-полимеразе или нет.

Предложены две схемы регуляции скорости транскрипции: по механизму индукции (лактозный оперон) и по механизму репресии (триптофановый оперон).

Лактозный оперон


Лактозный оперон в целом отвечает за катаболизм лактозы.

При изучении E.coli было замечено, что в клетке может быть две взаимоисключающие ситуации:

  • активность одного из ферментов катаболизма лактозы низка, если в среде имеется много глюкозы;
  • активность этого же фермента резко повышается в обратной ситуации, то есть при отсутствии глюкозы и при наличии лактозы.

На основании наблюдений была предложена схема регуляции оперона по механизму индукции:

  • При отсутствии лактозы активный белок-репрессор связывается с оператором и блокирует синтез мРНК, кодирующей ферменты катаболизма лактозы. В результате эти ферменты не образуются;
  • Если глюкозы нет, а лактоза есть, то последняя связывается с белком-репрессором и ингибирует его, не давая ему связаться с геном-оператором и препятствовать работе РНК-полимеразы. Это позволяет РНК-полимеразе считывать информацию, отвечающую за синтез ферментов катаболизма лактозы, и синтезировать мРНК.

Таким образом, лактоза является индуктором транскрипции.

Триптофановый оперон


Триптофановый оперон в целом отвечает за синтез триптофана.

Функционирование триптофанового оперона в некотором смысле противоположно лактозному. Регуляция осуществляется по механизму репрессии.

  • В отличие от лактозного оперона, белок-репрессор синтезируется в неактивном состоянии и не может заблокировать транскрипцию генов, кодирующих ферменты синтеза триптофана. Синтез этой аминокислоты будет в клетке продолжаться до тех пор, пока в питательной среде не появится триптофан;
  • Триптофан соединяется с белком-репрессором и активирует его. Далее такой активный комплекс присоединяется к гену-оператору и блокирует транскрипцию. Таким образом, при наличии триптофана в среде прекращается его внутриклеточный синтез, экономятся ресурсы и энергия бактериальной клетки.

В этом случае триптофан является репрессором транскрипции.

Регуляция у эукариот

Существенное усложнение эукариотических организмов повлекло за собой появление новых способов регуляции активности транскрипции:

  • Амплификация — это увеличение количества генов, точнее многократное копирование одного гена. Естественно, все полученные копии равнозначны и одинаково активно обеспечивают транскрипцию;
  • Энхансеры (англ. to enhance — усиливать) — это участки ДНК в 10-20 пар оснований, способные значительно усиливать экспрессию генов той же ДНК. В отличие от промоторов они значительно удалены от транскрипционного участка и могут располагаться от него в любом направлении (к 5'-концу или к 3'-концу). Сами энхансеры не кодируют какие-либо белки, но способны связываться с регуляторными белками (подавляющими транскрипцию);
  • Сайленсеры (англ. silence — молчание) — участки ДНК, в принципе схожие с энхансерами, но они способны замедлять транскрипцию генов, связываясь с регуляторными белками (которые ее активируют);
  • Перестройка генов. К подобным процессам относится кроссинговер — обмен участками гомологичных хромосом, и более сложный процесс — сайт-специфичная рекомбинация, которая изменяет положение и порядок нуклеотидных последовательностей в геноме;
  • Процессинг мРНК — некоторые пре-мРНК подвергаются разным вариантам сплайсинга (альтернативный сплайсинг) в результате чего образуются разные мРНК, и соответственно, белки с разной функцией;
  • Изменение стабильности мРНК — чем выше продолжительность жизни мРНК в цитозоле клетки, тем больше синтезируется соответствующего белка;

Лекарственная регуляция транскрипции

Ингибирование

  • Гетероциклические соединения доксорубицин, дауномицин и актиномицин D обладают способностью интеркалировать (встраиваться между нитей молекулы ДНК) между двумя соседними парами оснований Г-Ц. В результате возникает препятствие для движения РНК-полимеразы («заедание молнии») и остановка транскрипции;
  • Рифампицин связывается с β-субъединицей РНК-полимеразы прокариот и ингибирует ее. Благодаря такой избирательности действия рифампицин действует только на бактерии и является препаратом для лечения туберкулеза;
  • α-Аманитин, октапептид бледной поганки (Amanita phalloides) блокирует РНК-полимеразу II эукариот и предотвращает продукцию мРНК.

Активация

Активация транскрипции используется в клинике намного реже и заключается в применении аналогов стероидных гормонов для достижения анаболического эффекта в органе-мишени.

Примечания

  1. ↑ Jacob, F.; Perrin, D.; Sánchez, C.; Monod, J. "L'opéron : groupe de gènes à expression coordonnée par un opérateur" [Operon: a group of genes with the expression coordinated by an operator]. C R Hebd Seances Acad Sci. 1960 Feb 29;250:1727-9 PMID 14406329.

См. также