Регуляция синтеза пиримидинов
Аллостерическая регуляция
Регуляция синтеза пиримидинов (пиримидиновых нуклеотидов) происходит по механизму обратной отрицательной связи, то есть продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФ и ЦТФ. ЦТФ ингибирует аспартаткарбамоилтрансферазу, УТФ — карбамоилфосфатсинтетазу.
Одновременно синтез пиримидинов отрицательно регулируется также пуриновыми нуклеотидами АМФ и ГМФ.
Тимидилатдифосфат (ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРДФ , который используется как при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов.
Лекарственная регуляция
Исключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии («бестиминовая смерть»).
Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое) средство, подавляющее активность тимидилатсинтазы. Mеханизм действия 5-фторурацила определяется его превращением в 5-фтор-дезоксиуридинмонофосфат (5-FdУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (5-FУТФ). 5-FdУМФ — конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК.
Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.
Азидотимидин (зидовудин) при синтезе ДНК на матрице ретровирусной РНК встраивается вместо dТТФ, так как вирусная ДНК-полимераза («обратная транскриптаза») обладает большим сродством к нему, чем к естественному субстрату dТТФ.