Регенерация кости

Регенерация кости — это сложно организованный физиологический процесс образования костной ткани, что можно увидеть во время нормального заживления переломов, и, кроме этого, при непрерывной реконструкции на протяжении всей жизни. Тем не менее, существуют клинические условия, в которых регенерация кости требуется в большем количестве, например, для реконструкции крупных дефектов скелетной костей вызванных травмой, инфекцией, удалением опухоли и скелетных аномалий или случаев, в которых регенеративный процесс находится под угрозой, в том числе при аваскулярном некрозе, остеопорозе.

Современные клинические подходы к ускорению регенерации кости

Для всех вышеупомянутых случаев, в которых нормальный процесс регенерации кости либо нарушен либо просто недостаточен, в настоящее время существует ряд методов лечения, доступных в арсенале хирурга.

Стандартные подходы широко используются в клинической практике для стимулирования или усиления регенерации кости включают дистракционный остеогенез и костной транспорт, аутологичные костные трансплантаты, аллотрансплантаты и трансплантато- заменители или факторы роста. Альтернативный метод регенерации кости и реконструкции дефектов длинных костей — это двухэтапная процедура, известная как техника Masquelet. Она основана на концепции «биологической» мембраны, которая возникает после применения цементной прокладки на первом этапе и действует как «камера» для введения неваскуляризированного аутотрансплантата на второй стадии. Есть даже неинвазивные методы биофизической стимуляции, такие как импульсный ультразвук низкой интенсивности и импульсные электромагнитные поля, которые используются в качестве дополнительных мер к ускорению регенерации кости.

Во время дистракционного остеогенеза и костного транспорта регенерация кости индуцируется между постепенно отдаляющимися костными поверхностями. Различные методы используются в настоящее время, в том числе внешние фиксаторы и техника академика Г. А. Илизарова, в сочетании с интрамедуллярными стержнями. Тем не менее, эти методы технически сложны и имеют ряд недостатков, в том числе осложнения, а также требование длительного лечения (1 мм в день) и периода консолидации, воздействие на психологию пациента.

Костная пластика является часто выполняемой хирургической процедурой для ускорения регенерации костной ткани в различных ортопедических и челюстно-лицевых операциях. Применение аутокости рассматривается как «золотой стандарт» прививочного материала, так как он сочетает в себе все свойства, необходимые для материала трансплантата: — остеоиндукция (костные морфогенетические белки и другие факторы роста), остеогенез (остеогенные клетки) и остеокондукции («строительные леса»).

Альтернативой является аллогенная трансплантация кости, полученного из трупов или доноров. Аллогенная кость используется в деминерализованной костной матрице, костно-хрящевых и целых костных сегментов. Их биологические свойства различны, но в целом, они обладают меньшими остеоиндуктивными свойствами, потому что донорский трансплантат девитализируется с помощью облучения или сублимационной сушки. Проблемы: реакции отторжения, возможность инфекции, стоимость.

Заменители костного трансплантата были также разработаны в качестве альтернативы аутологичных или аллогенных костных трансплантатов. Они состоят из синтетических или натуральных биоматериалов, которые способствуют миграции, пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, и, следовательно регенерации костной ткани. В настоящее время используется широкий спектр биоматериалов и синтетических заменителей костной ткани, в том числе гидроксиапатит коллагенпа, бета-трикальцийфосфат, кальций-фосфатный цемент, в общем исследования в этой области продолжаются. Специально для реконструкции крупных дефектов остейиспользуют цилиндрический металлический титан в сочетании с ауто- или аллотрансплантатом губчатой кости.

Ограничения текущей стратегии по улучшению регенерации кости

Большинство современных стратегий показывают относительно удовлетворительные результаты регенерации кости. Однако, есть недостатки и ограничения в их использовании, и даже спорные моменты относительно их эффективности и рентабельности. Кроме того, в настоящее время нет доступных гетерологичных или синтетических заменителей кости, которые имеют лучшие или хотя бы такие же биологические и механические свойства, как кости. Таким образом, уже многие десятилетия существует необходимость разработки новых методов лечения в качестве альтернативы или дополнения к стандартным методам, используемых для регенерации костной ткани, в попытке преодолеть эти ограничения. Еще в 1950-х годах профессор Charnley, пионер британской ортопедии, заявил, что "практически все классические операции уже были изучены, и если некоторые открытие в области контроля остеогенеза и будет сделано, скорее всего, оно будет исходить из модификации или детализации этих операций ".

С тех пор наше понимание костной регенерации на клеточном и молекулярном уровне чрезвычайно развилось, и все еще продолжает развиваться. Новые методы изучения этого процесса, такие как количественная трехмерная томография, нанотехнологии были развиты с целью дальнейшей оценки механических свойств регенерата на микроскопическом уровне. Кроме того, успехи, достигнутые в клеточной и молекулярной биологии позволили подробный гистологический анализ, in vitro и in vivo, определение транскрипции и трансляции генов и белков, участвующих в процессе регенерации костной ткани. Изучаются трансгенные животные, определяются роли ряда генов, необходимых в ходе восстановления кости.

Тем не менее, основные концепции лечения во всех клинических ситуациях, требующих регенерации костной ткани, особенно в сложных случаях остается такими же, и должны применяться. Стратегии лечения должны быть направлены на все предпосылки для оптимального заживления костей, в том числе остеокондуктивные матрицы, остеоиндуктивные факторы, остеогенные клетки и механическую стабильность (рисунок 1).

На рисунке: Больной 19 лет с инфицированным несращением после интрамедуллярного остеосинтеза открытого перелома большеберцовой кости. (A). Передне-задняя и боковая рентгенография большой берцовой кости показывает остеолиз (белая стрелка) вторичный по отношению к инфекции. Пациент подвергся удалению винта, обширной хирургической обработке раны и двухступенчатому восстановлению костного дефекта по технике Masquelet. (B) Во время операции: (1) 60 мм дефект большеберцовой кости (черная стрелка) на втором этапе операции; (2) достаточная механическая стабильность была обеспечена внутренней фиксацией, замещением дефекта, с поддерживаемой длинной (черная стрелка), (3) биологическая стимуляция осуществляется аутологичным костным трансплантатом из бедренного канала (черная стрелка справа), мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга (пунктирная стрелка, слева) и белком остеоиндуктивного фактора костного морфогенеза 7 (центр); (4) трансплантат был помещен, заполняя костный дефект (черная стрелка). (C) интраоперационная рентгеноскопии показывает дефект кости после фиксации. (D) послеоперационная рентгенограмма через 3 месяца показывает эволюцию процесса регенерации кости с удовлетворительной минерализацией трансплантата.

Белки костного морфогенеза (БКМ) и другие факторы роста

С улучшением понимания лечения переломов и регенерации костной ткани на молекулярном уровне, ряд ключевых молекул, которые регулируют этот сложный физиологический процесс были открыты, и уже используется в клинической практике.

Из этих молекул, БКМ были наиболее широко изучены, так как они являются мощными факторами остеоиндукции. Они вызывают митогенез мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и их дифференциацию из остеобластов. С момента открытия БКМ, ряд экспериментальных и клинических испытаний показали безопасность и эффективность их использования в качестве индукторов регенерации заменителей костного трансплантата. С помощью технологии рекомбинантной ДНК, БКМ-2 и БКМ-7 были лицензированы для клинического применения в 2001-2 году. Эти два вещества были использованы в различных клинических условиях, включая несращение, открытые переломы, асептический некроз. Обширные исследования продолжаются, разработываются инъекционные препараты для минимально инвазивного применения, а также новые носители для длительной и целенаправленной локальной доставки.

Помимо БКМ, имеютмя другие факторы роста, участвующие в регенерации кости, с различными функциями в отношении клеточной пролиферации, хемотаксиса и ангиогенеза, в том числе фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста, ?-, инсулин-подобный фактор роста-1, фактор роста эндотелия сосудов и фактора роста фибробластов. Они были использованы по отдельности или в комбинации в ряде исследований in vitro и in vivo, но пока с противоречивыми результатами. Один из современных подходов к улучшению регенерации костей и мягких тканей — это использование обогащенной тромбоцитами плазмы, плазму фракции аутологичной крови с тромбоцитами (в концентрациях выше базового уровня), которые богаты многими из вышеупомянутых молекул.

Несколько вопросов необходимо дополнительно изучить, например, оптимальную дозировку и обеспечение устойчивой концентрации на участке регенерации, использование «коктейля» из других факторов роста. Нанотехнологии, кажется, перспективны в подходе оптимальной доставки факторов роста в будущем костно-тканевой инженерии. Тем не менее, из-за пробелов в нынешнем понимании этих факторов, пока не удается воспроизвести такую регенерацию in vivo.

Матрицы и заменители кости

Хотя они не имеют остеоиндуктивных или остеогенных свойств, синтетические заменителей костной ткани и биоматериалы уже широко используются в клинической практике для остеокондукции. Деминерализированные костные матрицы (ДКМ) и биоколлаген используются в основном как удлинители костного трансплантата, так как они обеспечивают структурную поддержку. В настоящее время доступны большое количество синтетических заменителей костной ткани. Они используются в качестве дополнения или альтернативы для аутологичных костных трансплантатов, так как они способствуют миграции, пролиферации и дифференцировки стволовых клеток во время регенерации костной ткани. Специально для регенерации больших костных дефектов, где требования к прививочного материала являются существенными, эти синтетические материалы могут быть использованы в сочетании с ауто-трансплантатом, факторами роста. Кроме того, есть также небиологические остеокондуктивные субстраты, такие как биосовместимые металлы (например, пористый тантал), которые предлагают возможность абсолютного контроля над окончательной структурой без иммуногенности.

Тканевая инженерия

Этот подход является перспективной стратегией в области регенеративной медицины, которая призвана выработать новые клетко-ориентированные функциональные ткани, а не просто имплантировать неживую матрицу. В сущности, костно-тканевая инженерия сочетает в себе клетки-предшественники, и зрелые клетки (для остеогенеза) в биосовместимой матрице, а в идеале в трехмерной ткане-подобный структуре, с соответствующими факторами роста. Потребность в таких улучшенных композитных трансплантатах очевидна, особенно для лечения больших дефектов костей.

В течение последнего десятилетия было несколько крупных технических успехов в области костно-тканевой инженерии, что позволяет проведение многочисленных исследований на животных и первые пилотные клинические исследования с использованием тканевой инженерии для регенерации кости. В целом, инженерия костной ткани находится в зачаточном состоянии, и есть много вопросов эффективности, безопасности и стоимости, которые должны быть рассмотрены. Трехмерные пористые материалы с конкретной архитектурой на нано-, микро-и макроуровне увеличивающие миграцию, пролиферацию и дифференцировку, проходят непрерывный процесс оценки.

Системное улучшение регенерации кости

Также обширно исследуются системные средства, в том числе гормон роста (ГР) и паратиреоидный гормон (ПТГ). В настоящее время данные свидетельствуют положительной роли ГР в заживлении переломов, но есть вопросы о его безопасности и оптимальной дозе, при системном введении. Есть также многочисленные исследования на животных и клинические испытания которые показали, что прерывистое введение ПТГ вызывает регенерации губчатой и кортикальной костной массы, повышает костную массу, и увеличивает механическую прочность и костно-минеральную плотность, с относительно удовлетворительным профилем безопасности. В настоящее время два ПТГ: 1-34 (или teriparitide) и ПТГ 1-84 уже используются в клинической практике в качестве анаболических агентов для лечения остеопороза. В дополнение к анаболическим агентам для регенерации кости, антирезорбтивная терапия, которые уже используется в клинической практике для лечения остеопороза, может быть использована для увеличения минеральной плотности кости во время регенерации за счет снижения костной резорбции. Бифосфонаты, как известно, уменьшает активность остеокластов, ингибируют резорбцию костной ткани и стимулируют формирование кости, может быть полезным дополнением к восстановлению кости.

Другой подход для системного улучшения регенерации кости является применение агонистов рецепторов простагландина EP2 и EP4. Обнадеживающие результаты были замечены на животных, без побочных эффектов.

Выводы

Есть несколько клинических состояний, которые требуют улучшения регенерации кости локально или системно, и различные методы в настоящее время используются для усиления или ускорения костного восстановления, в зависимости от конкретных требований каждого конкретного случая. Знание биологии кости значительно расширяет понимания на молекулярном уровне, в результате чего наблюдается развитие многих новых методов лечения.

В будущем, контроль регенерации кости с методиками, которые имитируют нормальный каскад формирования кости будет возможно предложен. Исследования продолжаются во всех соответствующих областях, и есть надежда, что многие заболевания костей будут успешно лечиться, с новым протоколом регенерации, который предусматривает местные и системные улучшения для оптимизации результатов.

См. также

• CPM-терапия
• Стволовые клетки при остеоартрите